أعلن علماء في جامعة كاليفورنيا بلوس أنجليس (UCLA) عن إطلاق إطار عمل جديد يعتمد على الذكاء الاصطناعي، يهدف إلى رصد تركيبات دوائية محتملة تساهم في معالجة ظاهرة مقاومة الأدوية لدى مرضى الأورام. وقد نجح هذا النظام في رصد تركيبة تجمع بين مركب نباتي طبيعي وعلاج دوائي مخصص لسرطان البروستاتا، حيث أثبتت التجارب المخبرية أن تأثير هذه التركيبة في محاربة السرطان يتفوق على التأثير الناتج عن استخدام كل مكون على حدة، وذلك بحسب ما نقلته صحيفة «إندبندنت».
وتستند المنصة الرقمية الجديدة، المعروفة باسم «مايسترو» (MAESTRO)، والتي نُشرت تفاصيلها التقنية في دورية «أدفانسد ساينس» (Advanced Science)، إلى نماذج لغوية ضخمة (LLMs) لدراسة الأدبيات العلمية المتوفرة حول آليات عمل الأدوية والمسارات البيولوجية التي تعتمدها الخلايا السرطانية للبقاء بعد الخضوع للعلاج.
يقوم النظام بتحليل التوليفات العلاجية المحتملة، ثم يصنف المركبات المرشحة بناءً على الفعالية المتوقعة، مع تقديم تفسيرات بيولوجية يمكن للعلماء التحقق منها لاحقاً عبر التجارب المعملية.
وأوضح نيل لين، الأستاذ المشارك في الهندسة الميكانيكية وهندسة الطيران والهندسة الحيوية بكلية صامويلي للهندسة في جامعة كاليفورنيا بلوس أنجليس، والمؤلف الرئيسي للدراسة: «يعتمد تطوير التوليفات الدوائية حالياً إما على الفحص الشامل، أو على اختيار الباحثين مركبات مرشحة بناءً على الدراسات المنشورة».
وأضاف: «تستغرق عملية تحديد التفاعلات المعقدة بين المسارات البيولوجية المتعددة وقتاً طويلاً، كما تظل مهمة صعبة. ويمكن لأداة (مايسترو) تسريع هذه العملية بصورة ملحوظة؛ إذ تتيح، من خلال دمج المعارف الطبية الحيوية المتاحة، تحديد توليفات دوائية تستند إلى أساس بيولوجي واضح، وتُعدّ الأكثر ملاءمة للخضوع للاختبارات التجريبية».
اعتمد الباحثون على نظام «مايسترو»، وهو اختصار لعبارة «التعزيز الآلي واختيار المجموعة لتحسين الترتيب العلاجي»، لتقييم آلاف المركبات الطبيعية، ساعين إلى إيجاد خيارات علاجية قادرة على تجاوز مقاومة العلاج في سرطان البروستاتا.
وحدد النظام عدداً من المركبات التي قد تعزز فعالية دواء «إنزالوتاميد» (Enzalutamide)، وهو علاج متطور لسرطان البروستاتا تم اكتشافه وتطويره في جامعة كاليفورنيا بلوس أنجليس.
وجاء تركيز فريق البحث على سرطان البروستاتا نظراً لأن مقاومة العلاج لا تزال تمثل عقبة سريرية كبيرة تواجه المصابين بهذا النوع من الأورام.
ورغم الإمكانيات الكبيرة التي يوفّرها الذكاء الاصطناعي في التنبؤ بفعالية التوليفات الدوائية، إلا أن العديد من الأساليب الحسابية الحالية تتطلب كميات هائلة من بيانات التدريب المستمدة من التجارب، ولا تقدم سوى معلومات محدودة حول أسباب تفاعل بعض الأدوية مع بعضها البعض.
ولتجاوز هذه القيود، صمّم فريق جامعة كاليفورنيا بلوس أنجليس نظام «مايسترو» خصيصاً.
وتم تزويد النموذج اللغوي الكبير ببيانات علمية مرتبطة مباشرة بموضوع الدراسة، شملت بيولوجيا سرطان البروستاتا، وآليات مقاومة الأدوية، والتأثيرات المعروفة للعقاقير.
بعدها، قام النموذج الحاسوبي بتحليل كيفية تفاعل هذه الآليات الخلوية مع عملية تثبيط مستقبلات الأندروجين، وقام بترتيب المركبات المرشحة وفقاً لإمكان استخدامها كعلاجات مرافقة لدواء «إنزالوتاميد».
وبدلاً من الاكتفاء بتنبؤ واحد، طلب الباحثون من النموذج تقييم كل مركب مرشح أكثر من 100 مرة، ثم حللوا ترتيب المركبات ومدى ثبات نتائجها عبر عمليات المحاكاة الحاسوبية المتكررة.
وفي النهاية، صنّفوا المركبات التي حافظت باستمرار على مراتب متقدمة باعتبارها الأكثر وعداً لإخضاعها للاختبارات العملية.
استخدم الفريق منصة «مايسترو» لفحص 3592 منتجاً طبيعياً، بهدف تقييم قدرتها على العمل بصورة تآزرية مع عقار «إنزالوتاميد».
وتمكّن النظام من تحديد 150 مركباً مرشحاً لإجراء اختبارات مختبرية باستخدام نماذج ثلاثية الأبعاد لسرطان البروستاتا.
ومن بين المركبات الـ150 التي خضعت للتقييم المختبري، أظهر 23 مركباً تفاعلاً تآزرياً واضحاً مع «إنزالوتاميد»، ما يعني أن الجمع بينهما حقق تأثيراً مضاداً للسرطان أكبر بكثير من تأثير كل علاج على حدة.
وكشفت الاختبارات اللاحقة أن «البربرين» (Berberine)، وهو مركب نباتي طبيعي، يُعدّ من أبرز المركبات الواعدة.
وأظهر الجمع بين «البربرين» و«إنزالوتاميد» تأثيراً تآزرياً ثابتاً عبر أربعة نماذج مختلفة لسرطان البروستاتا، رغم اختلاف آليات مقاومة العلاج بين هذه النماذج.
وقال جيمس سي. إتش. لو، الذي كان باحثاً في مرحلة ما بعد الدكتوراه بقسم الهندسة الحيوية في جامعة كاليفورنيا بلوس أنجليس وقت إجراء الدراسة، وهو المؤلف الأول لها: «لم يكن (البربرين) مرشحاً بديهياً؛ نظراً إلى تأثيره في مسارات بيولوجية متعددة، ما يجعل التنبؤ بكيفية تفاعله مع أدوية أخرى أمراً صعباً».
وأضاف: «ما فاجأنا هو أن هذا المزيج أظهر تأثيراً تآزرياً ثابتاً عبر جميع نماذج سرطان البروستاتا، رغم اختلاف آليات المقاومة لديها. وهنا تكمن قوة نظام (مايسترو)؛ إذ ساعدنا على تحديد مزيج واعد كان من الممكن أن يغيب عن أنظارنا لو فحصنا كل مسار على حدة».
اختبر الباحثون أيضاً مدى توافق التأثيرات البيولوجية للمزيج الدوائي مع الآلية الخلوية الدقيقة التي توقّعها نظام «مايسترو».
وأظهرت النتائج أن إضافة «البربرين» إلى عقار «إنزالوتاميد» أدت إلى زيادة نشاط بروتين «AMPK»، المرتبط بمسار حيوي يؤدي دوراً مهماً في تنظيم الطاقة داخل الخلايا والاستجابة للضغوط.
وتزامن ذلك مع تثبيط إشارات «mTORC1»، التي تؤدي دوراً أساسياً في نمو الخلايا وبقائها على قيد الحياة.
كما ارتبط استخدام المزيج الدوائي بزيادة الضغط الخلوي، إلى جانب تراجع عمليات تضاعف الحمض النووي (DNA) وتقدّم دورة الخلية.
وتشير هذه النتائج إلى أن الجمع بين «البربرين» و«إنزالوتاميد» يمثل خياراً علاجياً واعداً يستحق مزيداً من البحث، خصوصاً في حالات أورام البروستاتا التي طوّرت مقاومة للعلاجات القياسية.
